HIPERTERMIA MALIGNA
Hipertermia maligna este o boala autozomal-dobândita neobisnuita a muschilor scheletici la oameni, ca si la alte specii diferite de animale, caracterizata de un raspuns hipermetabolic la toate anestezicele inhalatorii utilizate si la relaxantii musculari depolarizanti(succinilcolina) (1). Aceste anestezice la pacientii succeptibili conduc la o eliberare anormal de mare de calciu din reticulul sarcomplasmic Sindromul clinic caracteristic hipertermiei maligne include cresterea temperaturii, rigiditate musculara, hipercapnie, tahicardie si mioglobinurie, ca rezultat al descompunerii membranei musculare.
Au fost propuse mai multe mecanisme pentru cauzele responsabile de cresterea nivelelor intracelulare de calciu, cele mai studiate fiind: un defect al eliberarii de calciu al reticulului endoplasmatic (receptor ryanodine), o anormalitate a mecanismelor excitatie-contractie, sau alterari ale sistemelor mesager secundare ale muschilor scheletici.
Epidemiologie.
Aparent, hipertermia maligna poate exista indiferent de rasa sau sex, dar s-a sugerat o predominanta la barbati si adolescenti. Incidenta hipertermiei maligne este estimata a fi de 1:15 000 pentru copii si adolescenti si 1:50 000-150 000 pentru adulti în America de Nord si Europa (1,14). Un studiu danez a asimilat datele conform cu vârsta si modul de anestezie si a estimat aparitia hipertermiei maligne fulminante la 1:84 000 dupa administrarea de anestezice volatile (15). Daca succinilcolina a fost administrata suplimentar, incidenta a crescut la 1:62 000.
este în general acceptat ca o crestere a nivelului calciului mioplasmic liber este cauza sindromului.
Istoric.
Inceputul secolului XIX au fost publicate primele rapoarte de hipertermie în timpul anesteziei noiembrie.
1900 - chirurgii Academiei de Medicina din New York au prezentat si discutat atacul termic, ca si complicatie postoperatorie (2,3)
1916 -chirurgii Academiei de Medicina din New York au exemplificat si cazuri letale,
1916- Moschcowitz a raportat în jur de 12 cazuri de hipertermie perioperatorie care au fost interpretate ca rezultat al atacului termic (4).
1929 -Ombredanne si Armingeat s-au axat pe cazurile letale de hipertermie postoperatorie la copii (5).
1960- Denborough si Lovell au fost primii care au stabilit o legatura între anestezie ca si factor cauzator al hipertermiei maligne si natura familiala a acestui sindrom (6). Ei au raportat un caz cu un istoric familial de morti inexplicabile în timpul anesteziei la mai mult de 10 membri ai familiei (7).
Lancet 1970; Kalow W si colaboratorii publica articolul Metabolic error of muscle metabolism after recovery from malignant hyperthermia. Acesti autori sint primii care au descoperit ca pachetele de muschi scheletici se contracta la expunerea la cafeina si aceasta contractie a fost amplificata la pacientii suspectati de HM, fata de pacientii normali. Descoperirea este considerata crucial? pentru dezvoltarea testelor pre-simptomatice in vitro pentru hipertermia maligna (8).
1971-Ellis si colaboratorii au reusit sa dovedeasca ca aceasta modificare se poate aplica si pentru halotan (9) si au publicat articolul. Halothane-induced muscle contracture as a cause of hyperpyrexia in revista Brithish Journal Anaesthesia 1971.
1979 dantrolene a fost introdus în practica clinica ca un antidot pentru cazurile de HM (12) Mortalitatea a scazut de la 70% - 80% la mai putin de 10% la pacien?ii care au primit acest medicament (13).
1984, medicii europeni s-au pus de acord cu privire la un protocol comun pentru testele in vitro de contractura cu halotan si cafeina (10).
1989 Grupul Nord-american pentru HM a creat un protocol de test care difera doar foarte putin de cel european (11).
În prezent cele mai importante asociatii medicale care se ocupa de studiul si tratamentul hipertermiei maligne sint:
European Malignant Hyperthermia Group http://www.emhg.org/
European MH Investigation Units
http://www.medana.unibas.ch/eng/mh/emhgunit.htm
Malignant Hyperthermia - Japan
http://www.lab.toho-u.ac.jp/med/anesth1/MHEng-Index.html#MHEng
Canadian Malignant Hyperthermia Association http://web.idirect.com/~mha/
Dantrolene Sodium
http://gasnet.med.yale.edu/gta/mh/dantrolene.html
Hyperthermie maligne
http://www.invivo.net/hm/
Malignant Hyperthermia - Basel
http://www.medana.unibas.ch/eng/MH/MHBULL.htm
Patofiziologie.
Mecanismul exact care initiaza criza de HM nu a fost înca determinat. Susceptibilitatea la HM este bazata clar pe un metabolism anormal al Ca2+ din fibra musculara scheletica, cel mai probabil cauzat de o functionare defectuoasa a canalului de Ca2+ în reticulul sarcoplasmic (SR) (32-34).
În timpul ciclului contractiei musculare normale calciul intracelular liber ionizat din celulele musculare reduce inhibitia troponinei a elementelor contractile si deci rezulta contractia musculara (30). Ca2+ intracelular pompeaza rapid transferul de ioni de calciu înapoi în reticulul sarcoplasmic, si apare relaxarea când concentratia este mai mica decât pragul mecanic (31).
Simptome clinice si tratament.
Stabilirea diagnosticului de hipertermie maligna poate fi împiedicata de lipsa simptomelor clinice. Pacientii care prezinta numai una sau câteva simptome de intensitate variata sunt dificil de diagnosticat cu siguranta. Incidenta crizei fulminante atinge 6,5% din toate cazurile de hipertermie maligna, cu toate ca acest numar poate fi prea mare deoarece formele mai putin severe si variate tind a fi trecute cu vederea , si nu sunt incluse în rapoartele publicate. Cauzele care stau la baza variabilitatii tabloului clinic nu au fost înca identificate. Puterea variata, concentrarea si durata expunerii la declansator, ca si factorii aditionali cum ar fi temperatura (68,69), vârsta si variabilitatea genetica (70) pot explica tabloul clinic eterogen.
Criza fulminanta.
Cele mai frecvente si mai timpurii simptome ale hipertermiei maligne cu o incidenta peste 80% sunt tahicardia, disritmia supraventriculara sau ventriculara, ca si stopul cardiac. Un alt simptom specific si precoce pentru diagnosticul de hipertermie maligna la pacientul intubat si ventilat mecanic este cresterea rapida a concentratiei de sfârsit de expiratie a dioxidului de carbon. Dupa excluderea altor cauze cum ar fi hipoventilatia, administrarea exogena (ex: laparoscopie) sau profunzimea neadecvata a anesteziei, analiza gazelor sangvine este necesara pentru a se verifica valorile de sfârsit de expiratie. Daca cazul de hipertermie maligna nu poate fi diagnosticat timpuriu iar masurile terapeutice corespunzatoare nu pot fi initiate în timp util, situatia poate iesi de sub control si poate surveni starea hipermetabolica. Pielea se poate înrosi initial datorita unei cresteri de 100 de ori a concentratiei de catecolamine dar mai târziu se schimba în cianoza (61). Cauza de baza este probabil un consum crescut de oxigen si un debit cardiac redus. Aproximativ 50-80% din pacienti se prezinta cu rigiditate musculara generalizata.
Hipertermia se dezvolta de obicei încet si deci poate fi clasificata ca un simptom cu instalare târzie. Mai mult, cresterea valorilor temperaturii variaza si pot chiar absenta în timpul unei crize de hipertermie maligna. Rata de crestere a temperaturii corporale tine mai mult de diagnosticul diferential si valoarea prognostica decât temperatura poate creste cu o rata de 1șC pe minut în cazul unei crize fulminante.
Rezultatele de laborator prezinta acidoza respiratorie si metabolica cu exces negativ de baze si acidoza lactica. Analiza gazelor sangvine arata hipercapnie ca si hipoxie. Analiza gazelor sangvine a mostrelor prelevate din venele centrale reflecta începutul si severitatea sindromului mult mai precis decât mostrele sangvine arteriale. O PCO2 venoasa centrala mai mare de 60 mmHg si un exces de baze între -5 si -7 mmol/l pot fi priviti ca indicatori ai hipertermiei maligne, dupa excluderea celorlalte cauze.
Disturbantele permeabilitatii celulelor muschilor scheletici induse de hipermetabolism pot cauza concentratii crescute de Ca2+ si K+. Mostrele sangvine arata de asemenea concentratii mult crescute de creatina fosfokinaza (CK) si transaminaze, cu toate ca acestea pot sta în intervalele normale în timpul crizelor de HM. În cazurile de lezionare severa a celulelor muschilor scheletici mioglobina poate fi detectata în sânge si în urina. Stadiul final al HM se poate prezenta cu edem pulmonar si coagulopatie de consum. Rabdomioliza si mioglobinuria pot conduce la insuficienta renala acuts. Chiar disturbantele neurologice si edemul cerebral au fost descrise (13). Interventia terapeutica neadecvata sau tardiva pot fi letale, din cauza bradicardiei sau stopului cardiac.
Spasmul muscular Masseter.
Acesta este caracterizat de o relaxare incompleta a muschilor mandibulei dupa administrarea de succinilcolina (71), si are o incidenta aproximativa de 1:100 dupa administrarea de halotan sau succinilcolina (72). Mai mult, acest tip de spasm (trismus) apare mai frecvent la copii decât la adulti (73,74). Hipertermia maligna, miotonia si miopatiile sunt suspectate a fi cauzele acestui eveniment (75). Mai multe studii au aratat ca aproximativ 50% din pacientii cu spasm muscular Masseter au fost predispusi la HM, chiar daca nu s-a dovedit (76,77).
Trismus-ul cu o durata mai mare de 90 de secunde care împiedica laringoscopia si intubarea poate fi privit ca fiind patologic (78,79). Un defect al subunitatii s al proteinei canalului de sodiu în celulele muschilor scheletici poate fi cauza de baza (80). Aceasta posibilitate de existenta a defectului duce la miotonie fluctuanta ca si la o incidenta crescuta a spasmelor musculare Masseter dupa administrarea de succinilcolina si rezultate pozitive de la testarea in vitro a contracturii. Însa s-a aratat recent ca halotanul poate creste senzitivitatea eliberarii de Ca2+ din preparatele normale de reticul sarcoplasmic la depolarizarea indusa de succinilcolina, si acest fapt poate duce la un ton crescut al muschilor, în conditii in vivo (81).
Forme atipice.
Formele atipice de hipertermie maligna se prezinta cu tahicardii sau disritmii, cresteri semnificative ale concentratiilor CK, sau disturbante ale balantei acid-baze cu sau fara trismus dupa administrarea de substante care pot declansa hipertermia maligna. Simptomele nu sunt specifice si deci pot fi trecute cu vederea sau interpretate gresit.
Tratament.
Terapie trebuie initiata imediat dupa stabilirea diagnosticului de hipertermie maligna, si trebuie urmarita îndeaproape. Anestezistii suplimentari, precum si alte tipuri de personal medical trebuie adunati devreme.
Primul pas este terminarea imediata a administrarii agentilor declansatori ai hipertermiei maligne. Vaporizatorul pentru anestezicul volatil trebuie eliminat din aparatura de anestezie. Ventilatia mecanica cu oxigen 100% la un flux de minim 10 l/min este esentiala. Concentratia de carbon trebuie mentinuta în intervalul normal cu ajutorul hiperventilarii plamânilor. Ventilatorul nu trebuie schimbat deoarece procedura poate dura destul de mult, si poate întârzia alte manevre importante (82). Anestezia trebuie mentinuta prin utilizarea opioidelor si sedativelor; relaxarea musculara trebuie mentinuta numai prin administrarea de relaxanti musculari ne-depolarizanti. Trebuie prelevat sânge pentru analiza gazelor sangvine ?i m?surarea altor variabile, cum ar fi concentratia electrolitilor serici, fosfokinaza creatininei, transaminazele, lactatul si mioglobina.
Prognosticul este influentat marcant de timpul dintre instalarea simptomelor si administrarea de dantrolene, la o doza de start de 2,5 mg/kg corp. În anumite cazuri aplicarea repetata de dantrolene este necesara, pâna când hipermetabolismul poate fi depasit iar simptomele de hipertermie maligna dispar. Daca mai mult de 20 mg/kg corp de dantrolene nu sunt de ajuns, diagnosticul de hipertermie maligna trebuie revizuit. Daca simptomele dispar, dantrolene trebuie infuzat la o rata de 10 mg/kg corp pentru înca 24 ore.
Dantrolene este un derivat al hydantoin care inhiba eliberarea de Ca2+ din reticulul sarcoplasmic fara a influenta eventualul aport al acestuia. Mai mult, reduce concentra?ia intracelulara de Ca2+ în conditii de repaus si deci ajuta la relaxarea musculara. Opereaza nespecific via inhibitia transductiei impulsurilor din dihidropiridine la receptorul ryanodine prin aderarea directa la receptorul ryanodinei al celulelor muschiului scheletic, care sunt echipate cu doua locatii de aderare pentru acest drog (83,84). În cantitati terapeutice, dantrolene nu afecteaza muschii cardiaci sau cei nestriati. Formulele mai noi de dantrolene sunt de asemenea eficace pentru tratamentul HM (85,86), cu toate ca nu au fost introduse pâna acum în practica clinica.
Corectarea rapida a acidozei metabolice prin administrarea a 1-2 mmol/l bicarbonat de sodiu este importanta. Administrarea repetata de bicarbonat de sodiu poate fi necesara din cauza efluxului continuu de lactat din celule, deoarece lactatul trece foarte încet prin membranele celulare.
Daca disritmia nu raspunde la dantrolene, trebuie initiata terapia anti-disritmica cu lidocaina si agenti blocanti ai beta-adrenoreceptorilor. În cazul experimentelor pe animale, administrarea de blocanti ai canalelor de Ca2+ nu a îmbunatatit rata de supravietuire (87). Într-adevar, ei chiar pot induce concentratii elevate de K+ seric, prin interactiunea cu dantrolene, iar acest fapt poate duce la o alta criza de hipertermie maligna, sau la dezvoltarea de disritmii severe si sindrom de debit cardiac redus (88). Digitalis trebuie de asemenea evitat în acest caz (89).
Tratamentul acidozei metabolice si concentratiei crescute de potasiu indusa de rabdomioliza necesita diureza fortata si o infuzie continua de glucoza si insulina. Chirurgul trebuie informat devreme în desfasurarea evenimentelor. Daca hipertermia maligna se dezvolta înainte de operatie, procedura trebuie amânata. Daca aceasta se instaleaza în timpul operatiei sau în caz de interventie urgenta, chirurgul trebuie sa termine procedura cât de repede posibil.
Temperatura creste târziu în decursul hipertermiei maligne. Racirea de suprafata, infuziile reci sau spalaturile cu apa înghetata, sau ambele, sunt folositoare. Monitorizarea trebuie sa cuprinda mai multe canule venoase periferice, o canula arteriala si un cateter venos central, ca si un cateter urinar pentru monitorizarea functiei renale. Pentru a se evita insuficienta renala acuta care poate rezulta din cauza hipotensiunii si rabdomiolizei, sunt necesare înlocuirea suficientade volume si balanta de fluide. Diureza trebuie promovata prin administrarea de diuretice în bucla, pâna când productia de urina atinge 1-2 ml/kg corp.
Dupa stabilizarea functiilor vitale, pacientul trebuie transferat în unitatea de terapie intensiva pentru monitorizarea functiilor vitale si administrarea continua de dantrolene. În plus, variabilele de laborator trebuie observate cu atentie, ex: analiza gazelor sangvine, electrolitii, numarul de celule, coagularea sangvina si functia renala. Terapia cu heparina în doze mici trebuie initiata cât mai devreme.
